▌肿瘤疫苗备受瞩目，成实体瘤医治重要打破口
现在，首要的肿瘤免疫医治计划包含医治性肿瘤疫苗、免疫检查点按捺剂、过继性细胞免疫医治、溶瘤病毒等。伴跟着免疫检查点按捺剂和CAR-T研讨累累硕果的，是人们对肿瘤疫苗研讨范畴的抬头期盼以及“千呼万唤始不出来”的困惑和疑虑。
前两种计划针对实体瘤的效果较为有限，如免疫检查点按捺剂尽管有许多实体瘤适应症获批，但从医治特色上看，仅能免除现已坐落肿瘤边际的T细胞的捆绑或加强递呈，不能促进T细胞进犯肿瘤，一些患者并无免疫反响。
CAR-T针对CD19抗原的血液瘤有较好的效果，2017年下半年两款CAR-T产品获批，包含诺华的Kymriah和Gilead的Yescarta，适应症均为B细胞淋巴瘤，在实体瘤医治方面效果现在仍有待打破。
医治性肿瘤疫苗因其促进T细胞高特异性的针对肿瘤进犯，成为实体瘤医治的重要打破口，现在仅有已获批的划年代肿瘤疫苗产品Provenge的适应症为实体瘤前列腺癌。
Provenge(Sipuleucel-T，普列威)是第一个在美国被同意用于医治意图的肿瘤疫苗，创始了癌症免疫医治的新年代。
2010年4月29日，美国FDA正式同意，将Dendreon公司的Provenge用来医治无症状或具有细微症状的转移性去势抵抗性(激素难治性)前列腺癌，成为首个被美国FDA同意上市的前列腺癌自体免疫细胞疗法，这款肿瘤疫苗的上市标志着该范畴20年的不懈努力总算获得了成功。
医治性肿瘤疫苗亦成为2018年美国临床肿瘤协会ASCO年会的重要评论抢手。会议宣告肿瘤疫苗临床实验成果让人振奋，其间一项成果如下:许多EOC(浆液性、子宫内膜及黏液癌)患者在PDS(初度肿瘤细胞减灭术)及化疗后出现复发。
自体DCVAC(树突状细胞疫苗)可呈上肿瘤抗原以到达持久性免疫应对。该项临床实验假定化疗基础上联合DCVAC能够改进患者包含无展开生计(PFS)在内的预后目标。
自2013年11月至2016年3月，来自3个国家的99例患者随机化(A/B/C组,各34/34/31人)。各组中位年纪一起(规模61.5-62.0岁)。细胞彻底畏缩率A、B组均为85%，C组为84%。DCVAC与化疗序贯运用时，能够改进PFS。这为坚持医治及推迟疾病展开供给了一种医治选择。
▌肿瘤疫苗受商场热捧，有望切入千亿美元商场
据IMS数据显现，全球肿瘤医治以及坚持医治药物的花费，从2012年910亿美元增至2016年1130亿美元，其间美国占全球肿瘤医治总花费的46%。
自2011年以来，肿瘤药物花费复合年添加率(CAGR)为11%，而坚持医治药物的花费在2016年添加了2%。
我国肿瘤商场跟着肿瘤发患者口的添加，推进我国抗肿瘤药物商场高速展开。据IMS数据，2012年-2017年我国抗肿瘤商场由604亿元添加至1268亿元，年均复合添加率约为16%，估计2018年商场规模可达1447亿元，未来十年的商场空间仍然很大。
全球抗肿瘤用药正快速走向精准医疗年代，以免疫医治靶向药物为代表的抗肿瘤药物继续添加。
未来国内肿瘤药物展开将会向世界看齐，肿瘤疫苗、肿瘤免疫检查点按捺抗体药物和过继细胞疗法等免疫疗法将是未来最大的添加亮点，肿瘤疫苗将占有重要商场空间。
面临我国肿瘤药物结构落后的局势，国内重点企业开端活跃布局肿瘤免疫医治范畴以期弯道超车。
在医治性肿瘤疫苗范畴以南京新百、海欣生物为代表，在免疫检查点范畴以恒瑞医药、信达生物、君实生物、百济神州为代表，在过继性细胞医治范畴以金斯瑞生物、安科生物、复星医药为代表。这些企业将一起促进我国肿瘤药物结构变革，推进我国肿瘤免疫疗法的展开。
鉴于肿瘤疫苗的打破性展开，肿瘤疫苗在融资并购方面受商场热捧，特别是2013年起，融资并购频率加快。以Dendreon为例，公司先后于2015年被Valeant以2.96亿美元收买，后于2017年被我国三胞集团以8.19亿美元收买，可见商场对肿瘤疫苗展开的达观情绪。
▌从通用到个性化，肿瘤疫苗运用广泛远景宽广
“防备+医治”并重，医治性肿瘤疫苗为何物?
肿瘤疫苗适应症许多，打破要害要素后将大有可为
肿瘤疫苗是近年研讨的抢手之一，是肿瘤免疫疗法的重要组成，其原理是经过激活患者本身免疫系统，运用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性细胞免疫和体液免疫反响，增强机体的抗癌才能，阻挠肿瘤的成长、分散和复发，以到达铲除或操控肿瘤的意图。
美国国家肿瘤研讨所(NCI)将肿瘤疫苗分为以下两大类:1)防备性肿瘤疫苗，旨在防备健康人群中肿瘤的展开;2)医治性肿瘤疫苗，旨在经过加强人体对肿瘤的天然免疫反响来医治现有的肿瘤。
现在，美国上市的产品有两种类型的防备性肿瘤疫苗可用，分别是人乳头瘤病毒(HPV)疫苗和乙型肝炎病毒(HBV)疫苗。医治性疫苗只要一种，用于转移性前列腺癌，是Dendreon公司(现隶属于三胞集团)的Sipuleucel-T(商品名称:Provenge)。本文咱们首要的研讨目标为医治性疫苗。百度查找“乐晴智库”获得更多职业陈述。
早在1970-1980年，许多科学家以为癌症与基因相关，也有些人以为癌症与前期免疫逃逸有关。在这期间许多致癌基因如RAS，肿瘤按捺基因如TP53，以及一些基因骤变致癌如BCR–ABL1被发现。这阶段依据基因骤变位点规划的疫苗在小鼠模型和前期临床实验显现了杰出的效果。
到了1990-2000年，是肿瘤相关抗原(TAAs)发现的黄金时期，TAAs联合各种疫苗佐剂和运载办法创造出肿瘤疫苗的各种或许。这期间一些依据多肽的肿瘤疫苗开端进入临床实验阶段，如肿瘤抗原粘蛋白(MUC1)，黑色素瘤相关抗原3(MAGEA3)，乳腺癌的表皮成长因子受体2(HER2)等。
在体外，树突状细胞(DCs)常被用作抗原递呈载体，数以百计的DC疫苗在这个阶段被用于临床实验。一起，依据病毒、细菌和病毒样颗粒也被用于TAAs的递呈，这期间DNA和RNA疫苗也开端得到深化研讨。跟着对Toll样受体(TLRs)研讨的深化，许多TLR配体被加入到佐剂用于激活免疫系统。
进入21世纪，全球进行了很多的肿瘤疫苗临床实验，2010年FDA同意了仅有的医治性肿瘤疫苗Sipuleucel-T，临床实验成果显现均匀延长了前列腺癌患者4.1个月的生计期。
依据肿瘤疫苗规划准则及抗原在安排及个别中的表达特异性，咱们能够将肿瘤疫苗抗原分为Cancer–testis(CT)抗原、安排特异性抗原、过表达抗原、翻译前体润饰抗原、个性化骤变抗原。
比方HER2是常见的乳腺癌过表达抗原靶标，在阳性的患者中过表达，热销抗癌药物曲妥珠单抗便是特异性靶向HER2抗原。在肿瘤疫苗规划的时分，将这些抗原打针到人体内影响机体发作特异性免疫反响，能有用阻挠和杀灭肿瘤细胞。
打破要害掣肘要素，肿瘤疫苗大有可为
尽管肿瘤疫苗阅历了数十年的展开，但仍有许多十分重要的医治难点需求去霸占。其间一个重要的途径是联合佐剂的运用，其思路在于增强抗原免疫原性和按捺肿瘤免疫按捺效果。
现在，许多类型肿瘤经过按捺机体的免疫反响，使得机体对肿瘤抗原发作耐受性，机制包含下调MHC分子的表达躲避机体辨认，上调免疫按捺受体损坏免疫反响的功率。与之对应的，现在肿瘤疫苗针对的战略包含:对抗原免疫原性的添加以及规划合理的佐剂战略。
未来趋势，个性化疫苗和联合用药左右开弓
与Provenge同期展开的肿瘤疫苗临床实验绝大大都现在现已完毕，如下表格总结了III期临床实验的产品及其成果。大都走到III期临床实验的肿瘤疫苗针对前列腺癌、乳腺癌、非小细胞肺癌及黑色素瘤等适应症，但绝大大都肿瘤疫苗III期临床实验因为未见整体生计期改然后失利。
肿瘤疫苗展开历经数十年，尽管遇到重重困难，但也积累了名贵的临床研制阅历。未来展开趋势首要包含:
1)展开新抗原、新的抗原运载办法，包含病毒载体、纳米颗粒载体等;
2)疫苗联合其它免疫医治计划，现阶段小鼠模型显现出十分活跃的成果。疫苗、免疫检查点按捺剂独自运用时，显现出有限的临床成果，可是当两者或许三种联合医治计划共用是成果显现出十分杰出的医治效果。
展开新抗原是研制个性化肿瘤疫苗研制的重要方向
肿瘤疫苗失利的重要原因之一在于机体对现有抗原不发作免疫应对或许肿瘤细胞发作免疫逃逸。因而，发现新的免疫反响效果好的抗原是重要的战略，其间抢手方向之一便是研制个性化肿瘤疫苗。
癌症细胞相对与体内正常细胞，一般会发作基因骤变或许某些特定的蛋白反常表达，导致非正常增殖的恶性肿瘤。
人体内出现的癌症特异性的新抗原表位是癌症疫苗的抱负靶点。跟着测序技能以及数据科学的前进，快速从患者基因组内找到骤变的基因或许反常表达的蛋白成为了或许，合理的选择出适用于疫苗开发的靶点并针对特异靶点制造疫苗成为肿瘤疫苗研制的重要方向。
如近期在《ScienceTranslationalMedicine》上的一项研讨标明，个别化疫苗已让一名晚期卵巢癌5年无癌，也让咱们看到了这类全新疗法的无限潜力。
个性化肿瘤疫苗的要害要素之一，在于找到准确的肿瘤骤变位点，并由此选择最优免疫反响的骤变位点，然后用于制造个性化肿瘤疫苗。前期实验常运用下一代测序(NGS)技能，比较肿瘤样本与正常安排的基因组序列的差异。
可是，现在仍有许多约束，一方面肿瘤样本的代表性，活检获得的肿瘤样本或许不具有代表性;另一方面，现在能确保的是核苷酸序列修改规划的准确性，但不能确保基因转录、翻译及润饰后的表观遗传学的可靠性。
经过基因测序找到肿瘤骤变位点之后，怎么选择出最具有免疫原性的骤变成为肿瘤疫苗开发的要害要素。
鉴于本钱和技能的约束，现在无法将一切的骤变规划到疫苗之中，现有的选择准则包含骤变基因在肿瘤里的表达量，抑或是骤变发作“可呈上”表位的才能。以及假如特定的骤变在异质性肿瘤的多个克隆里都遍及具有表达，那么该骤变“成疫苗”的潜力或许也更高。
个性化肿瘤疫苗并非易事，需求阅历辨别骤变、猜测表位、规划疫苗、出产疫苗这一系列杂乱的作业。
2018年6月总部坐落美国麻省的肿瘤免疫疗法公司NeonTherapeutics初次登陆纳斯达克商场。NeonTherapeutics的领先在研产品是癌症疫苗NEO-PV-01。这种疫苗旨在经过对特异的肿瘤外表抗原进行挑选，然后特异性地激活患者的免疫系统，到达个别化医治癌症的意图。
2015年12月，NeonTherapeutics曾与百时美施贵宝(BMS)到达协作，在一项1b期临床实验中将NEO-PV-01和BMS的PD-1按捺剂Opdivo联合运用，旨在检测联合疗法在黑色素瘤、非小细胞肺癌和膀胱癌等范畴的效果和安全性。
而在本年5月，NeonTherapeutics宣告与默沙东协作，在一项1b期临床实验中将NEO-PV-01与默克的PD-1按捺剂Keytruda和化疗联用，检测在未经医治或晚期转移性非鳞状细胞非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的安全性，耐受性和开端效果。
联合医治大势所趋，大幅下降肿瘤患者死亡率
现在临床实验上肿瘤疫苗首要与免疫检查点按捺剂联合用药。免疫检查点即为T细胞反响中与共影响信号彼此调理的共按捺信号。
在生理情况下，共影响分子与免疫检查点分子坚持平衡，然后最大程度削减关于周围正常安排的损害，坚持对本身安排的耐受、防止本身免疫反响。而肿瘤细胞则经过反常上调共按捺分子及其相关配体的途径，按捺T细胞激活，然后躲防止疫杀伤。
因而，按捺过量表达的免疫检查点分子可增强T细胞的活性，构成具有继续杀伤活性的T细胞。而肿瘤疫苗经过输入肿瘤抗原、佐剂激活人体的APC细胞，再由APC细胞去激活T细胞，发作了特异性杀伤才能的T细胞。因而，“肿瘤疫苗+免疫检查点按捺剂”联合用药能够发作有用的特异性杀伤且继续活化状况的T细胞，而且阻挠肿瘤细胞树立按捺性肿瘤微环境。
在一项研讨Prostvac(BavarianNoridc公司的一款病毒载体类肿瘤疫苗产品)与ipilimumab联用医治转移性、去势耐受型前列腺癌的I期临床实验中，承受10mg/kgipilimumab医治的患者整体生计期为26.6个月，联合Prostvac组的整体生计期为37.2个月，显着进步了医治效果。
2017年4月BavarianNoridc公司宣告展开将Prostvac与Bristol-MyersSquibb公司的ipilimumab、nivolumab联合运用的II期临床实验。此外，JohnsHopkinsUniversity也开端了将肿瘤疫苗GVAX与PD1按捺剂联用的实验。
▌肿瘤疫苗范畴标杆-Provenge，从0到1的打破
划年代肿瘤疫苗产品，创始免疫医治新年代
Provenge(Sipuleucel-T)，普列威，第一个在美国被同意用于医治意图的肿瘤疫苗，创始了癌症免疫医治的新年代。
2010年4月29日，美国FDA正式同意，将Dendreon公司的Provenge用来医治无症状或具有细微症状的转移性去势抵抗性(激素难治性)前列腺癌，成为首个被美国FDA同意上市的前列腺癌自体免疫细胞疗法，这款肿瘤疫苗的上市标志着该范畴20年的不懈努力总算获得了成功。
进步肿瘤患者生计期
Provenge是一种血液制品，而不是一种药。它由载有重组前列腺酸性磷酸酶(PAP)抗原的肿瘤患者本身的神经元树突细胞(免疫系统抗原的递呈细胞)构成。PAP蛋白表达于绝大大都的前列腺肿瘤细胞，也表达于正常的前列腺安排中，只是以极低的水平存在于其他正常安排中。
在医治性肿瘤疫苗Provenge中，PAP抗原融合于作为佐剂的一种免疫影响细胞因子--粒细胞-巨噬细胞集落影响因子(GM-CSF)，树突细胞则将PAP蛋白消化为多肽而出现于其外表,当其被从头回输入患者体内后,可被免疫系统T细胞辨认，而触摸过该抗原后的T细胞能找到并杀灭表达PAP抗原的癌细胞。
Provenge最早的实验成果宣告在2000年，证明了该药品对免疫系统有调理和下降PSA的效果。2006年该公司在新泽西树立了出产设备，以出产用于临床三期测验的药物。在该药品上市之前，该公司共进行了三次临床三期实验，并终究在2009年4月宣告了最终一次临床三期实验的成果。显现运用该药物的患者的均匀生计时刻进步了4.1个月。2009年4月29日，FDA同意了该药品用于医治晚期前列腺癌患者。
易主南京新百，我国企业获海外原创药物
2017年1月9日，我国民营企业三胞集团与全球生物医药界企业Valeant公司在旧金山到达股权收买协议，以8.19亿美元收买后者旗下美国生物医药公司Dendreon100%股权，创下我国企业收买美国药品的最大买卖纪录。
不同于此前中企收买拷贝药品，这是我国企业在美国收买的仅有原创药物。此次并购完成后三胞集团将成为全球首个前列腺癌细胞免疫疗法Provenge的具有者。现在PROVENGE是仅有的前列腺癌细胞医医治法，未来3-5年没有其它的疗法进入该范畴。
从产品销售来看，Provenge的适应症是无症状或细微症状的mCRPC，这类患者现在在美国的人数是43000人，未来5年将依照每年2%稳定添加。
估计到2021年前列腺癌药物商场将以8.7%的复合年度添加率添加，到2021年商场容量将添加到136亿美元。
现在Provenge单次打针销售价格约为33,000美元，因为通货膨胀等原因，Provenge的销售价格每年均会有必定比例的上升。2016年PROVENGE销售额超越3亿美元，患者比例为7%。估计到2022年，Provenge的销售额将到达5亿美元，商场占有率将到达9%。
▌收买+自主研制推进国内职业展开
现在我国在研肿瘤疫苗项目合计47个，在全球规模内仅次于美国和欧洲。2017年7月三胞集团以8.19亿美元的价格收买具有全球仅有肿瘤疫苗细胞医治产品的企业Dendreon，将极大推进国内医治性肿瘤疫苗商场的展开。此外，包含海欣股份和西比曼生物在内的企业经过自主研制获得必定的临床展开。一起，国外公司也经过协作在我国进行临床和商业化，这对整个职业都有极大促进效果，国内商场远景光亮。陈述来历:西南证券(朱国广、陈铁林)获取更多职业陈述请百度查找“乐晴智库”。